O Museu de Zoologia teve seu início na década de 1890 quando diversas coleções formaram o Museu Paulista. Em 1890, o Conselheiro Francisco Mayrink doou ao Governo do Estado de São Paulo uma coleção de história natural, que havia sido reunida por Joaquim Sertório a partir de 1870.

Esse acervo foi então organizado junto à Comissão Geográfica e Geológica e, incorporado a outros, fez parte do Museu Paulista que ocupou o prédio-monumento inaugurado em 1895 no Bairro do Ipiranga, no município de São Paulo, estado de São Paulo.

Nos 40 anos seguintes, muitos trabalhos foram desenvolvidos com o auxílio das crescentes coleções zoológicas, botânicas, etnográficas e históricas abrigadas no Museu Paulista.

Em 11 de janeiro de 1939, foi criado o Departamento de Zoologia, da Secretaria de Agricultura, Indústria e Comércio do Estado de São Paulo, que sucedia a Seção de Zoologia do Museu Paulista.

Junto com a criação do Departamento de Zoologia, foi projetado um novo prédio para a coleção zoológica. Com o término da construção, em 1940-1941, o acervo zoológico foi transferido para o edifício que hoje ocupa. Finalmente, em 1969, o museu passou a fazer parte da Universidade de São Paulo e recebeu seu nome atual.