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En 2004, el agente del gobierno estadounidense Leon S. Kennedy tiene la misión de rescatar a Ashley Graham, hija del presidente de estadounidense, secuestrada por una misteriosa secta. Viaja a un pueblo rural anónimo en España, donde se encuentra con un grupo de aldeanos hostiles que prtenecen a una secta llamada Los Iluminados, los aldeanos alguna vez fueron simples agricultores hasta que fueron infectados por un parásito controlador de mentes conocido como Las Plagas.

Mientras explora en el pueblo el agente León es capturado por el jefe llamado, Bitores Méndez, y le inyecta Las Plagas. Leon descubre que Ashley está detenida en una iglesia, acude a su rescata.

Ambos escapan de la iglesia después de que Saddler, líder de Los Iluminados, revela su plan de usar el parásito que le inyectaron a Ashley para manipularla e inyecte al presidente de los Estados Unidos con una «muestra» una vez que regrese a casa, permitiendo a Saddler comenzar su conquista del mundo.